Dėl paveldimos ligos kaltas baltymų trūkumas

Neuroninio baltymo kristalų struktūra siūlo galimą požiūrį į terapiją

Helmholtz Zentrum Mnchen
skaityti garsiai

Neseniai atrastas trapios X tremoras / ataksijos sindromas (FXTAS) yra viena iš labiausiai paplitusių paveldimų neurodegeneracinių ligų. Manoma, kad ši liga sukelia baltymo PUR-alfa trūkumas, kuris yra būtinas normaliai nervų funkciją. Dabar biologams pavyko iššifruoti Pur-alfa rentgeno kristalų struktūrą.

Kaip žurnalui „Nacionalinės mokslų akademijos leidiniai“ (PNAS) praneša Dierkas Niessingas iš Helmholtz Zentrum München ir Miuncheno universiteto Genų centro, jie įgijo įžvalgos apie šio baltymo molekulinį funkcionavimą - taigi ir gydymo taškus.,

Mutacija kaip priežastis

Pasak tyrėjų, dažniausiai pasitaikantys FXTAS vyrai. Simptomai pasireiškia nuo maždaug 55 metų. Palaipsniui stiprėjantis nervų sutrikimas lemia rankų drebėjimą ir pusiausvyros sutrikimą, taip pat polinkį kristi vaikštant (ataksija). Dažnai pastebimas pažintinių gebėjimų sutrikimas ir demencija.

FXTAS priežastis yra FMRP geno mutacija. Tai įvyksta maždaug vienam iš 800 vyrų. Tokiu atveju neįprastai užsitęsę bazinės sekos CGG pakartojimai: sveikiems žmonėms yra nuo 5 iki 54 šių pakartojimų, FXTAS nešiotojams - nuo 55 iki 200. Papildomai pratęsiant daugiau nei 200 pakartojimų, pagaliau atsiranda „Fragile X“ sindromas (FXS), kuris po Dauno sindromas yra antra dažniausia paveldimo protinio atsilikimo priežastis.

FXTAS sukelia baltymo Pur-alfa trūkumas: baltymas jungiasi prie pasiuntinės RNR (mRNR) CGG sekų. Kadangi daug daugiau pur-alfa sieja nenormalus pakartojimų skaičius, jo normali ląstelių funkcija nebegali. displėjus

PUR kartojimas yra tarsi ranka

Kaip tyrinėtojai rašo PNAS internetiniame „Early Edition“, „Pur-alfa“ susideda iš trijų besikartojančių vienetų, PUR kartojasi. "Pur-alfa kristalų struktūra leidžia giliau suprasti, kaip veikia baltymas, ir galėtų padėti sukurti FXTAS terapiją", - sako Niessingas. "Šiuo metu tik simptomų palengvinimas, tačiau jo priežasčių gydyti neįmanoma."

Almutas Graebschas iš Niessingo komandos priduria: „PUR pakartojimas atrodo kaip ranka - keturių gijų beta lakštas atitinka keturis pirštus, o alfa spiralė primena nykštį.“ Du PUR pakartojimai susieja vieną specifinis, molekulinis į rankos paspaudimą panašus būdas kartu ir tokiu būdu sudaro funkcinį vienetą.

Tyrėjai papildė rentgeno struktūros analizę kitu metodu, vadinamuoju mažojo kampo rentgeno spindulių išsklaidymu, ir išsiaiškino, kad pur-alfa sudaro dimerus, todėl visada suriša dvi baltymo molekules kartu. Jų formavimas tikriausiai vyksta per labai panašų molekulinį rankos paspaudimą, nes PUR jungimasis kartojasi vienas su kitu.

FXTAS išgydoma?

Eksperimentuose su gyvūnais, tyrėjai sugebėjo įrodyti, kad FXTAS simptomai išnyksta, kai už papildomą PUR-alfa yra pridėta. „FXTAS gali būti išgydomas, jei mes galime užkirsti kelią Pur-alfa prisijungimui prie mRNR bazinės sekos CGG pakartojimų kartojimų“, - sako Niessingas. Pirmieji požymiai, kurie amino rūgštys PUR-alfa dalyvauja privalomas, komanda galėjo rasti mutacijų tyrimus.

Kitame etape tyrėjai nori išsamiai išsiaiškinti, kaip Pur-alfa jungiasi su RNR. Turint šias žinias būtų galima išvengti netinkamos sąveikos.

(„idw“ - Helmholtz Zentrum München - Vokietijos sveikatos ir aplinkos tyrimų centras, 2009 10 26 - DLO)